メモ

マチャド・ジョセフ病（マシャド・ジョセフ病、Machado-Joseph disease、MJD）は常染色体優性遺伝形式の遺伝性脊髄小脳変性症の一型である。世界的にみても頻度が高いものである。脊髄小脳変性症3型（SCA3）ともいわれる。MJDは多彩な臨床病型をとることが知られている。かつてはMJDとSCA3は臨床像が異なると考えられていたがMJDの原因遺伝子が同定されSCA3とMJDの原因遺伝子が同じものと明らかになってからは区別されなくなった。

最初の数字は染色体の番号、pは短腕、qは長腕、それ以降の記号は染色体上の位置を示す番地のようなものです。
Metaphase時の染色体長が長い物から順に番号が振られます.（例 Chromosome 12）。各染色体について、Centromereから両側に腕が伸びていますが、長い方をq、短い方をpとします（例 12q, 12p）。 それぞれの染色体はギムザ染色、キナクリン染色などに対する染まり方の違いによって、それぞれ特有のバンドパターンが確認されます。これをもとに染色体の領域を区分けして、CentromereからTelomereに向かって順に数字を振ります（例 12q1）。マウスの場合にはアルファベットが振られます（例 12F）。その領域内でさらに細かい位置を指定する際には、後ろに一桁の数字が順に追加されていきます(例 12q11.1, 12F1)。

MJDを表す遺伝子は14q24.3-q32に分布している。

不安定なCAG配列の繰り返しの拡大が、アタキシン３又はｍｊｄアタキシンという名のポリグルタミン含有タンパク質をコードするMJD遺伝子に存在している。

より早い年代での発症はより長い繰り返しと関係している。

通常の人のアレルは12から３７のCAGリピートを有するのに対して

MJDのアレルは６０から８４のCAGリピートを有する。

ポリグルタミンを含んだ、アタキシン３の集合体は、退化したNeuNであると説明されてきた。

MJD-アタキシンはユビキチンプロテアーゼをコードしておるが、伸長したポリグルタミンのせいで不活性化するものであった。

プロテオソームの働きが不均等になり、ニューロンの消失とタンパク質の（除去？）クリアランスの変化を引き起こす。

1992 年 Mullen らは、脳組織の細胞核をマウスに免疫してモノクローナル抗体を樹立しました。そのうちの 1 つが、神経細胞（ニューロン）の核に特異的に反応したことから、この抗体が反応する核タンパク質は NeuN（Neuronal nuclei）と名付けられました¹。2009 年、この NeuN は miRNA スプライシングを調節している Fox-3 と同一のタンパク質であることが明らかとなり²、現在このタンパク質は NeuN/FOX3 とも呼ばれています。

SCA6

常染色体優性の運動失調、振動覚、固有感覚を伴うような他の家系が有するCAGリピートに対して遺伝子解析を行ったところ、新たな染色体の転座が明らかになった。

興味深いことに、19p13に存在するα1a電位依存性カルシウムチャネルサブユニットにおける異なる変異は異なる臨床症状を引き起こすのだった。

CAGリピートが拡大すると、晩発性の、脳萎縮を伴った進行性の運動失調を引き起こす。この遺伝子におけるミスセンス変異は家族性片麻痺性偏頭痛を引き起こす。

ナンセンス変異は遺伝子産物のタンパク合成を終了させ、遺伝性の発作性運動失調またはEAを引き起こす。家族性片麻痺性偏頭痛持ちの何人かの患者は進行性の運動失調とともに脳萎縮があった。

*1

ミスセンス突然変異（みすせんすとつぜんへんい）とはコドン内の塩基の置換によって異なったアミノ酸残基が合成中のポリペプチド鎖に入り、異常蛋白質が産生されること。 点突然変異の一種である。

ナンセンス突然変異(ナンセンスとつぜんへんい、英：Nonsense mutation.) は、終止変異とも言われ、アミノ酸のコドンを終止コドンに変える変異を言い、非常に影響の大きい変異である。

*1:遺伝子産物はmRNAとそこから翻訳してできる蛋白の総称のことらしい、ざっくりした言葉